Jane Synnergren
Institutionen för biovetenskap
Jane Synnergren
Professor i bioinformatik
Detta är ett av tre delprojekt inom synergiprojektet BioMine – Data-mining för identifiering, selektion och validering av biomarkörer. Delprojektet undersöker storskalig biomolekylär data för att identifiera specifika markörer som kan användas för att påvisa toxiska effekter på humana celler. Projektet är ett samarbete mellan Högskolan i Skövde, AstraZeneca Gothenburg och Takara Bio Europe.
Behovet är stort av nya metoder som med bättre prediktion och till lägre kostnader kan bestämma eventuella toxiska effekter av läkemedelskandidater tidigt under utvecklingsprocessen. Växande kostnader för att utveckla nya läkemedel är en stor drivkraft för att utveckla bättre metodik för att minska risken att substanser med en oönskad biverkningsprofil utvecklas vidare.
Individbaserad medicinering och dess krav
I detta delprojekt används modellsystem baserade på inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), en teknologi som öppnar möjligheter till högre grad av individbaserad vård. Patienter kan svara väldigt olika på samma läkemedelsbehandlingar med avseende på dos, respons och allvarliga biverkningar, och denna individvariation kan inte modelleras med hjälp av dagens system. Viktiga egenskaper för ett modellsystem för läkemedelstoxicitet är att systemet är uppskalningsbart och har hög prediktion. Dessa krav tillgodoses inte fullt ut av de testsystem som finns idag då dessa ofta är baserade på djurmodeller med låg translaterbarhet till människa.
Humana stamcells-baserade modellsystem har hög potential att uppfylla de kriterier som nämnts ovan eftersom det är möjligt att expandera och differentiera dessa celler till stora cellpopulationer som är nödvändigt för att kunna genomföra storskaliga screening-studier. Tack vare att det är celler med humant ursprung så ökar också den kliniska relevansen jämfört med icke-humana- eller transformerad cellinjer.
Figur 1: Projektet bygger på resultat från tidigare publicerade projekt men i detta projekt utökas experimenten att innefatta längre exponeringstid, fler cellinjer och fler läkemedelssubstanser.
Stort behov av tillförlitliga biomarkörer
Det finns ett stort behov av tillförlitliga biomarkörer för studier av cellulära effekter orsakade av läkemedelsexponering. Den senaste tidens snabba utveckling av nya tekniker för storskaliga mätningar av olika typer av biologiskt material har revolutionerat fältet och öppnat spännande möjligheter att identifiera biomarkörer, och dessa tekniker används i projektet.
Med hjälp av storskalig data som genererats i projektet utvecklas nya metoder för identifiering av biomarkörer för toxicitetstestning. Ett speciellt fokus ligger på biomarkörer för prediktion av hjärt- och levertoxicitet orsakad av läkemedelssubstanser. I projektet utförs laborativa experiment där celler exponeras för exempelvis doxorubicin och andra antracycliner som används vid cellgiftsbehandling av cancerpatienter.
Figur 2: Experimentdesign för att generera omics data för identifiering av biomarkörer för hjärttoxicitet.
Kan man genom att modellera den toxiska responsen prediktera en patients benägenhet att drabbas av hjärtsvikt?
Syftet är att modellera den toxiska responsen av behandlingen i ett system baserat på humana hjärtmuskelceller som utvecklats från stamceller. Biverkningar som påverkar hjärtats funktionalitet och som orsakas av cellgiftsbehandling drabbar bara en del av de patienter som behandlas med antracycliner och möjligheter att prediktera en patients benägenhet att drabbas av hjärtsvikt skulle därför vara mycket värdefullt vid val av lämplig behandling.
Utvecklar även testsystem för bedömning av levertoxicitet
Projektet arbetar även med utveckling av testsystem för bedömning av levertoxicitet, och identifiering av specifika biomarkörer som kan indikera leverpåverkan orsakad av läkemedel.
Förväntade resultat från projektet inkluderar
- transkriptionella biomarkörer för läkemedelsinducerad toxicitet
- proteinbiomarkörer för läkemedelsinducerad toxicitet
- multipaneler av biomarkörer med bättre prediktion av toxicitet jämfört med användandet av enstaka biomarkörer
